Sebastiano Vassalli è nato nel 1941 a Genova da madre toscana e padre lombardo, ma ha vissuto sin da bambino a Novara.

Laureatosi in Lettere all'Università di Milano con Cesare Musatti sui rapporti fra arte contemporanea e psicanalisi, tra gli anni Sessanta e Settanta si è dedicato all'insegnamento coltivando, in parallelo, un'intensa attività artistico letteraria e partecipando, anche come pittore e fondando riviste quali Ant. End e Pianura, alle vicende della cosiddetta neoavanguardia nell'ambito del Gruppo '63. Sono di questo periodo alcune prose sperimentali come Narcisso, uscito nel 1968 da Einaudi, cui seguono Tempo di màssacro e L'arrivo della lozione (Calypso), e plaquette poetiche quali Il millennio che muore (Einaudi 1972).

Rispetto a queste esperienze giovanili, nel 1980 Abitare il vento segna una svolta: il protagonista, come nel successivo Mareblù, uscito due anni dopo da Mondadori, si sente incapace di cambiare il mondo con metodi trasgressivi e rivoluzionari. E' del 1983 il provocatorio pamphlet Arkadia, dove Vassalli critica i gruppi sperimentali di cui ha fatto parte: nella sua ricerca di nuovi personaggi o, meglio, di una letteratura pura, diventa emblematico il poeta Dino Campana, riproposto nel 1984 nella Notte della cometa (Einaudi).

Nel 1985 Vassalli ha scritto il pamphlet Sangue e suolo, nato da un'inchiesta propostagli all'Einaudi da Giulio Bollati sul bilinguismo e il calo numerico degli italiani in Alto Adige, e Il neoitaliano. Nel 1990 è arrivato il grande successo editoriale de La chimera, ambientato nel Seicento, vincitore lo stesso anno del Premio Strega. Pubblicato da Einaudi e tradotto in diverse lingue, il romanzo ambientato nel Seicento fa affiorare un gusto per l'intreccio e la costruzione dei personaggi che gli ha valso un grande favore di critica e pubblico. E' dedicato invece al Settecento Marco e Mattio, uscito l'anno dopo, e all'Ottocento e agli inizi del Novecento Il Cigno del 1993 prima e, dopo la parentesi quasi fantascientifica e satirica di 3012, Cuore di pietra del 1996, un'epopea della storia democratica dell'unità d'Italia che ruota intorno a una grande casa di Novara.

Nel 1998 è uscito Gli italiani sono gli altri, una raccolta di articoli polemici scritti per varie testate giornalistiche, e il romanzo La notte del lupo, protagonista Yoshua, un Gesù privato di ogni aspetto divino e soprannaturale.

Con Stella avvelenata, pubblicato da Einaudi nel 2003, Vassalli è tornato alle grandi storie raccontando di un giovane chierico di Casale Monferrato che, nel 1441, intraprende un viaggio verso Parigi. Nel 2005 ha pubblicato Amore lontano e Terra d'acque, dove racconta se stesso e i luoghi dove ha trascorso gran parte della sua vita e dove ha ambientato molti dei suoi romanzi.

Negli ultimi anni si è avvicinato al presente, riscoprendo anche il genere del racconto con La morte di Marx e altri racconti, del 2006, mentre nel 2007 ha pubblicato per Einaudi L'italiano, dodici storie esemplificative del carattere degli italiani, della loro debolezza e meschinità.

Nel 2008 sono usciti Dio, il diavolo e la mosca nel grande caldo dei prossimi mille anni (Einaudi) e Natale a Marradi. L'ultimo Natale di Dino Campana (Interlinea).

Dopo aver scritto per la Repubblica e Corriere della Sera, è attualmente opinionista del quotidiano La Stampa.